对具有潜力( 明显处理患者未满意的医疗需求) 的药物，PRIME 方案可供给前期的与强力的科学与监管支撑。

　　本文体系剖析了PRIME 的资历规范、资历程序和特征，以及近2 年来的施行作用。

　　资历请求触及许多医治范畴，其间大多数是抗肿瘤药、血液体系用药和神经体系用药。

　　从科学与监管的视点来看，为应对未满意的医疗需求，研制赋有市场远景的新药是一项严峻的应战。

　　为保证取得的数据契合监管批阅和上市答应要求，监管者、其他医疗决议方案者给予请求人的前期咨询和科学主张是至关重要的。

　　近年来，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA) 及其科学委员会一向在展开一些旨在进一步支撑药物研制的活动，以加快患者取得临床急需药物的脚步，但也有必要进一步加强监管和科学支撑，以促进满意严峻公共健康需求的新药的研制。

　　因而，欧盟药品监管网络(Medicines Regulatory Network) 在其《2020年战略》中着重，要保证患者及时取得对其有利和安全的新药，支撑以患者为中心的立异，并为欧洲充满活力的生命科学范畴做出奉献[1]。

　　从EMA 对药品上市答应请求(marketingauthorisation applications，MAA) 的会集审评开端，直到医师可以给患者开具药物处方，这个进程或许需求24 个月的时刻，有时乃至更长[2]。

　　这项作业拟定了一项优先药物(Priority Medicines，PRIME) 方案，加强前期对话和监管支撑，以促进立异、优化研制和加快审评。

　　2016 年3 月，EMA 发动了此项方案，加大对研制和上市临床急需药物的支撑[4]。PRIME 方案聚集于那些与现有疗法比较或许具有严峻医治优势的药物，或者是对没有医治挑选的患者有利的药物。

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　　许多严峻疾病的患者没有或仅有不满意的医治挑选，他们应尽早地从科技进步和前沿药物中获益。

　　PRIME 是一项加强科学和监管支撑的方案，以优化药物研制与加快新药审评[5]。

　　企业自愿进入PRIME 方案，但需提交请求以证明其药物契合PRIME 的资历规范。

　　一切PRIME 资历的请求有必要依据满意的数据，以证明药物具有潜在的严峻公共健康利益。

　　PRIME 方案能促进请求人与欧盟药品监管网络之间进行前期活跃的、可继续的与可强化的监管对话，保证取得牢靠的数据包(data packages)，以满意上市答应请求的要求。

　　这也将进步请求人对与其研制项目有关的现有手法[ 例如，EMA/ 卫生技能评价(HTA) 的平行主张、条件上市答应] 的知道。

　　整体而言，EMA 的会集辅导有望促进更有用的药物研制和高质量的MAA，然后答应进行加快审评，以保证上市答应满意高质量的要求，进而使患者在尽或许短的时刻内取得这些有严峻医治优势的药物[5]。

　　PRIME 方案的意图在于支撑具有严峻公共健康利益的药物，尤其是从医治立异的视点( 例如，药物抵达加快审评的规范)。

　　因而，PRIME 的资历条件应界定于未满意的医疗需求，如在欧盟没有满意的确诊、医治和防备手法，或即便存在医治手法，但该药物具有严峻医治优势[3]。

　　在这些状况下，PRIME方针支撑的药物应显示出其处理未满意的医疗需求的极大潜力，能保持和增进健康，如选用新的医治办法或改进现有的医治办法[3]。

　　用以支撑PRIME资历请求的数据应能支撑其声明，即药物在某一习惯证下或许带给患者的严峻医治优势。

　　经过具有临床意义的作用改进，如对防备、发生或继续时刻，或发病率、死亡率的改动发生影响。

　　能否进入PRIME 方案取决于药物的医治作用( 包含医治作用的继续时刻) 和与观察到的临床成果的相关性。

　　因而，估计进入PRIME 方案的大多数药物将得到患者临床反响的依据( 例如，取得于探索性临床研讨) 的支撑，充沛证明该药物能为患者带来临床相关的医治优势，在很大程度上处理了未满意的医疗需求。

　　因为所提交的数据将依据药物、研制阶段和医治范畴的不同而有所不同，因而每个PRIME 的请求需考虑详细状况。

　　PRIME 旨在为契合加快审评规范的、有出路的新药供给前期的、可强化的科学与监管支撑；而习惯性途径则是为了进步医疗需求范畴的医治，在此范畴，经过传统途径进行数据搜集是困难的，且大规模的临床实验将不用露出于不太或许从药物中获益的患者。

　　习惯性途径依赖于针对有限患者集体的药物研制这一条件，并经过前瞻性方案的实在世界数据(real-life data) 进一步搜集依据，以作为临床实验数据的一个弥补，意图是为了扩展可运用该药物的患者集体。

　　作为PRIME 的一部分，针对药物或许的上市答应途径以及整体的研制方案，EMA将给药物研制者供给相应的主张；假如药物契合规范( 例如，方针人群逐步扩展的潜力，搜集与运用实在世界数据的或许性)，就可以想象选用习惯性途径这一办法。

　　反之亦然，契合习惯性途径条件的药物，假如不契合PRIME资历规范，则不会获益于PRIME 的支撑。

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　　药物研制处于探索性临床实验阶段的任何请求者都可以提交进入PRIME 方案的请求。

　　依据患者的开端临床依据，证明其具有宽广远景的药物活性及其可在很大程度上处理未满意医疗需求的潜力( 概念验证阶段)。

　　①在相关模型中令人信服的临床前数据，可供给赋有远景的药物活性的前期证明( 原理证明阶段) ；

　　②初次临床实验就充沛显示出希望的药物医治作用和耐受性。SMEs 提交资历请求前应先向EMA 中小型企业办公室挂号。

　　假如药物已在其研制方案中取得发展( 例如，要害实验正在进行，并已收到科学主张)，请求人须详细阐明后续的研制和上市后举动，而PRIME将有利于这些举动。

　　①现已处于药品上市答应请求递送前阶段( 例如，请求人现已提交了MAA的意向书)，在这种状况下，请求人应考虑其他手法( 例如，请求举行递送前会议，请求加快审评) ；

　　②上市答应持有人就已上市药品的新习惯证寻求研制支撑，在这种状况下，请求人应考虑其他手法( 例如，科学主张，与EMA和陈述起草人一同举行的递送前会议)。

　　请求人应经过Eudralink 账户提交PRIME 资历请求，依照请求提交截止日期将以下材料发邮件至pa.eu：①请求表( 挑选“人用药品”、“资历”、“PRIME”，填写完结后，以PDF 格局发送) ；②请求人的证明模板( 以MS Word 的格局提交) ；③证明中引证的参阅文献( 增加至zip 压缩文件中)。提交进入PRIME 方案的请求，毋须缴付任何费用[5]。

　　请求内容应该得到充沛证明，并证明请求预期的正确性，尤其是从医治立异的视点来看，药物应具有严峻公共健康利益。

　　证明的内容应简略而详实( 长度不超越30 页)，运用EMA 供给的模板。

　　预备证明文件时，请求人应参阅CHMP 题为《加强前期对话，以促进PRIME 的加快审评》文件的详细事项。

　　假如药物取得PRIME 资历，请求表中的信息也将用于承认药物是否契合会集批阅程序的资历。

　　一旦EMA 收到请求，将会承认请求是否契合PRIME 方案的规模，以及请求的格局和内容是否足以支撑对请求进行检查。

　　因而，假如EMA 以为请求可承受，将会录用1 名SAWP 检查员和1 名EMA 科学干事；关于ATMP，还会录用1 位CAT 检查员。

　　一起，请求人会被奉告请求的检查程序开端。CHMP 将在请求检查开端起的40 d 内发布终究成果。详细状况见表1 [3]。

　　CHMP 做出决议方案之后，请求人将会收到一封解说评价成果的信，信中会阐明承受或回绝进入PRIME 方案的理由。

　　主张同意PRIME 资历的药物概略将刊载于CHMP 月报。EMA也将发布现已被颁发PRIME 资历的药物信息，包含活性物质的称号或世界非专利药品名( INN)、药物的类型( 化学药、生物制品或先进医治产品)、习惯证、支撑PRIME 资历请求的数据类型和请求人的类型(SMEs、来自学术安排的请求人或其他)。

　　当CHMP 引荐药物进入PRIME 方案时，也会一起承认其进入会集审评程序的资历。

　　关于被回绝PRIME 资历的药物，将发布相似的信息，但不包含活性物质的称号或INN，以防止在药物研制的前期阶段对其优势发生负面影响。

　　不过，请求人如以为有新的依据或数据支撑其药物的PRIME 资历，可再次提交新的请求。

　　EMA 将录用不同的SAWP 检查员和EMA 科学干事来检查这一新的请求。

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　　CHMP 引荐药物进入PRIME 方案时，依据PRIME 资历请求表所供给的信息，请求人也会在当月收到药物进入会集审评程序的资历承认书。

　　同意PRIME 资历的药物有望获益于加快审评程序，但这需求在提交MAA 前的2 ～ 3 个月得到正式承认[5]。

　　CHMP 陈述起草人也需求正式录用( 除非请求人是SMEs 或来自学术部分，并依据原理证明阶段的数据进入PRIME 方案)。

　　关于ATMP 来说，将依照《依据法规(726/2004/EC) 第62(1) 条拟定的关于CHMP/CAT/PRAC 陈述起草人/ 联合陈述起草人录用准则、客观规范与办法的程序主张》的规则，录用1 名CAT 陈述起草人和1 名CHMP 和谐员[5]。

　　录用程序需求1 个月的时刻。在承认PRIME 资历的后续CHMP 会议举行今后，请求人将被奉告有关成果。

　　CHMP 联合陈述起草人和PRAC 陈述起草人的录用，是在请求人递送意向书之后( 提交MAA前的6 ～ 7 个月) 才开端的。

　　而对依据原理证明阶段的数据进入PRIME 方案的SMEs 或来自学术部分的请求人，一旦他们在概念验证阶段取得已承认PRIME 资历的数据，就开端录用陈述起草人。

　　药物研制期间，请求人会有专用的EMA 联络员，并担任和谐PRIME 方案供给的支撑。

　　EMA 将经过发布各监管途径的攻略，并在恰当的状况下进步药物研制者对监管或立法手法( 例如，条件上市答应，特别状况下的上市答应)或其他举动的运用认识，进一步支撑药物研制，以促进患者及时取得药品。

　　药物被同意进入PRIME 方案后，专用的EMA联络员将会联络请求人，以赶快安排举行1 次发动会议(kick-off meeting)，参会方包含请求人、CHMP 陈述起草人、来自欧盟药品监管网络的相关专家( 尤其是来自PDCO、COMP、PRAC、SAWP和CAT 的专家) 及EMA 的作业人员[5]。

　　这次会议的意图便是促进请求人与多学科评价小组的专家及EMA 之间的开端互动。

　　发动会议期间，参会方不会环绕确认的主题进行详细的科学和技能评论，首要意图是对接下来的过程达到共同，即怎么更好地处理任一确认的问题或辨认潜在的其他问题。

　　在提交儿科研讨方案(paediatric investigation plans，PIP) 请求之前，针对儿科药物研制项意图战略，发动会议可成为请求人与EMA/PDCO 进行前期对话的要害。

　　经过相关的监管程序，请求人将收到关于交流交流的主张( 例如，提交科学主张和PIP 请求的恰当时刻点)[5]。

　　EMA 将在科学主张程序的规模内供给科学辅导。关于药物研制方案以及MAA 的首要问题或详细的要害主题，请求人可从此程序取得广泛的主张[5]。

　　其间1 个SAWP 和谐员将经过提交的每次更新的科学主张请求来录用：这种连续性有望促进从研制到生命周期的常识同享和SAWP/CHMP 主张的预备作业。

　　条件答应的状况下，将从与CHMP 陈述起草人同一代表团中选出该SAWP 和谐员。

　　在相关状况下，其他委员会( 例如CAT、COMP、PDCO) 将会参加终究主张信的预备作业。

　　对进入PRIME 方案的药物来说，SMEs 或来自学术部分的请求人也可要求削减科学主张请求的费用。

　　费用削减状况需求依据详细状况决议，可与请求人专用的EMA 联络员进行评论[7]。

　　发动会议举行后，请求人应让专用的EMA 联络员了解其向EMA 提交请求的状况。

　　假如请求人需求就某一主题与监管者进一步评论，应及时联络EMA，后者会就处理问题的适宜办法供给主张。

　　在恰当状况下，EMA 支撑请求人与CHMP/CAT 的陈述起草人进行交流( 例如，暂时电话会议)，以处理纤细问题或为请求人供给有关其药物研制的最新信息[6]。

　　总的来说，请求人应向EMA 和陈述起草人反应搜集到的科学主张的执行状况，以及研制项目所取得的发展或遇到的妨碍。

　　为此，EMA 鼓舞请求人定时( 至少每年1 次) 更新其上市答应的举动方案。

　　别的，请求人应将与欧盟成员国或第三国药品监管当局的交流状况奉告陈述起草人和EMA，并尽量共享会议记录。

　　在药物研制的进程中，一些取得PRIME 方案支撑的药物有或许呈现不再满意严峻公共健康利益资历规范的状况。

　　请求人需求供给能证明该药物依然契合PRIME 资历规范的依据，并由SAWP 或CHMP 来进行评价。

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　　。虽然每月请求数量会有动摇，但整体相对安稳并契合预期，均匀每月收到约7 份请求。

　　首要原因在于，药物还处在更前期的研制阶段( 例如，SMEs 过早的原理证明阶段或非SMEs 的概念验证阶段)，或不清楚产品是否归于药品并在EMA 的职权规模内[8]。

　　24％的请求被同意进入PRIME 方案，合计48 个药物，合格或获批率一向保持安稳。

　　EMA 承受的207 个有用PRIME 资历请求触及许多医治范畴，其间大多数是抗肿瘤药、血液体系用药与神经体系用药。

　　同意的48 个药物中13 个是抗肿瘤药，8 个是血液体系用药，5 个是神经体系用药，详细状况见图2[15]。

　　按药物类型分类是90个化学药，51 个生物制品，52 个ATMP 和14 个其他药物，见图3[8—15]。

　　依据2017 年4 月发布的EMA 与学术界的协作结构和支撑举动方案，EMA 将进步研制人员对其所可以供给的支撑的认知，旨在进一步促进和完善其对学术研讨转化为新的办法和药物的监管支撑[16]。

　　自2016 年7 月首场发动会议举行，EMA 已安排举行超越31 场发动会议[8]。

　　除EMA、陈述起草人和相关评价人员到会发动会议外，CHMP、CAT 或SAWP 的主任也会视状况到会。

　　总而言之，EMA 及请求人均以为发动会议是PRIME 方案的有用手法和价值特色。

　　自PRIME 方案发动以来，EMA 已收到37 份科学主张请求，触及22 个PRIME 资历的药物[8]。

　　PRIME 资历药物的科学主张程序中一般不只有来自EMA 的多个委员会( 除了SAWP 和CHMP)，还有其他利益相关者( 例如，HTA 和患者)。

　　在请求人的要求下，EMA 还可以优先处理PRIME 资历药物的科学主张请求，12 项(32％ ) 科学主张程序在较短的40 d 内( 与规范的70 d 比较) 完结。

　　PRIME 方案由患者的需求来推进，重视的是应对未满意的医疗需求的药物，例如，比现有的医治办法有严峻医治优势，或有利于当时没有医治挑选的患者。

　　PRIME 可以协助把握有使用远景新药的研制者优化其研制方案；促进请求人与EMA 进行前期对话，有助于牢靠数据的搜集和高质量的上市答应请求；一起也加快了审评的速度，使药物可以更早地抵达患者手中，并鼓舞研制者将资源会集在或许对患者日子发生真实影响的药物上。

　　PRIME 方案发动2年多来，EMA 成功地推进了药物立异，进步了医疗需求最急迫的医治范畴的药物研制功率。

　　发动会议与科学主张程序是PRIME 方案的首要特征，不只由EMA 和陈述起草人供给支撑，并且EMA 的一切委员会也会同时进行和谐，进步批阅功率。